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醫療器械中環(huán)氧乙烷滅菌殘留物來(lái)源的分析
發(fā)布時(shí)間:2020-06-16 10:39:00


文章來(lái)源:中國器審

一、背景

  一般情況下,采用環(huán)氧乙烷滅菌的醫療器械應當對滅菌后相關(guān)殘留物進(jìn)行分析評價(jià),因為殘留量的多少與接觸醫療器械的相關(guān)人員的健康息息相關(guān)。環(huán)氧乙烷是一種中樞神經(jīng)抑制劑。若與皮膚接觸迅速發(fā)生紅腫,數小時(shí)后起泡,反復接觸可致敏。液體濺入眼內,可致角膜灼傷。若長(cháng)期少量接觸,可見(jiàn)有神經(jīng)衰弱綜合征和植物神經(jīng)功能紊亂。有報道表明,大鼠急性口服LD50為330mg/Kg,環(huán)氧乙烷可使小鼠骨髓染色體的畸變率提高[1]。有報道,與環(huán)氧乙烷接觸的工作人員致癌率和死亡率較高。[2]2-氯乙醇若與皮膚接觸,可出現皮膚紅斑;可經(jīng)皮吸收引起中毒??诜芍滤?。若慢性長(cháng)期接觸有可對中樞神經(jīng)系統、心血管系統、肺造成損傷。國內外對于乙二醇的研究結果一致認為其本身毒性較低。其在體內代謝過(guò)程與乙醇相同,經(jīng)過(guò)乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的代謝,主要產(chǎn)物為乙醛酸、草酸和乳酸,毒性較高。因此,多項標準中均對經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后相關(guān)殘留物有具體要求。如:GB/T 16886.7-2015《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第7部分:環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》、YY0290.8-2008《眼科光學(xué) 人工晶狀體 第8部分:基本要求》等標準中對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇的殘留量的限值有詳細規定。GB/T 16886.7-2015中明確表示,當使用環(huán)氧乙烷滅菌的醫療器械中存在2-氯乙醇時(shí),其最大允許殘留量也有明確限值。因此,要從環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運輸、存儲環(huán)節,醫療器械的生產(chǎn)環(huán)節、滅菌環(huán)節來(lái)綜合分析常見(jiàn)殘留物(環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇)的產(chǎn)生。


二、滅菌殘留物的分析

  環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝分為氯醇法和氧化法。其中氯醇法為早期環(huán)氧乙烷生產(chǎn)方法。主要包含兩個(gè)反應過(guò)程:第一步:C2H4+HClO——CH2Cl-CH2OH;第二步:CH2Cl-CH2OH+CaOH2——C2H4O+CaCl2+H2O。其反應過(guò)程中間產(chǎn)物為2-氯乙醇(CH2Cl-CH2OH)。因氯醇法技術(shù)落后,嚴重污染環(huán)境,加之產(chǎn)物對設備腐蝕嚴重,大部分廠(chǎng)家已經(jīng)淘汰[4]。氧化法[3]分為空氣法和氧氣法。根據氧氣純度的不同,生產(chǎn)中的主要包含兩個(gè)反應過(guò)程:第一步:2C2H4+O2——2C2H4O;第二步:C2H4+3O2——2CO2+H2O。目前,環(huán)氧乙烷的工業(yè)生產(chǎn)主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化法工藝。因此,環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝是決定滅菌后對2-氯乙醇進(jìn)行評價(jià)的一個(gè)因素。

  參照GB/T 16886.7-2015標準中的相關(guān)規定執行環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的確認和開(kāi)發(fā),根據環(huán)氧乙烷的物理化學(xué)特性,滅菌后大部分殘留物以原形存在。影響殘留量的因素主要包括醫療器械對環(huán)氧乙烷的吸附、包裝材料及厚度、滅菌前后的溫濕度、滅菌作用時(shí)間及解析時(shí)間、儲存條件等,以上因素決定了環(huán)氧乙烷的逃逸能力。有文獻[5]報道,環(huán)氧乙烷滅菌濃度通常選擇300-1000mg.L-1。滅菌時(shí)環(huán)氧乙烷的損耗因素主要包括:醫療器械的吸附、在一定濕度條件的水解等。濃度在500-600mg.L-1是相對經(jīng)濟有效的,降低環(huán)氧乙烷的消耗與滅菌物品上的殘留,節約了滅菌成本。

  氯在化學(xué)工業(yè)中有著(zhù)廣泛的應用,許多產(chǎn)品與我們息息相關(guān)。既可作為中間體,如氯乙烯;也可作為終產(chǎn)品,如漂白劑。同時(shí)氯也存在于空氣、水等環(huán)境中,對人體的危害也是顯而易見(jiàn)的。因此,在相關(guān)醫療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌時(shí),應當考慮綜合分析產(chǎn)品的生產(chǎn)、滅菌、存儲等環(huán)節,有針對性地采取相應的措施控制2-氯乙醇的殘留量。

  有文獻報道[6],創(chuàng )口貼經(jīng)過(guò)環(huán)氧乙烷滅菌,解析72小時(shí)后,2-氯乙醇的含量達到近150μg/片,參照GB/T16886.7-2015的標準中規定的短期接觸器械,2-氯乙醇對患者的平均日劑量不應超過(guò)9mg,其殘留量遠低于標準中的限值。

  有研究[7]對3種縫合針線(xiàn)中環(huán)氧乙烷及2-氯乙醇的殘留量進(jìn)行測定,材質(zhì)為尼龍線(xiàn)的帶線(xiàn)縫合針,環(huán)氧乙烷的結果為未檢出,2-氯乙醇結果為53.7μg.g-1。YY 0167-2005中規定了非吸收性外科縫線(xiàn)環(huán)氧乙烷檢出限值,對2-氯乙醇未做規定??p合線(xiàn)在生產(chǎn)過(guò)程中有大量工業(yè)用水的可能。我國地面水的四類(lèi)水質(zhì)是適用于一般工業(yè)保護區及人體非直接接觸的用水區,普遍經(jīng)過(guò)漂白粉處理,可控制水中的藻類(lèi)及微生物,用于殺菌衛生防疫。其主要有效成分為次氯酸鈣,是由氯氣通入石灰石生成。次氯酸鈣在空氣中易降解,主要反應式為:Ca(ClO)2+CO2+H2O——CaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解為鹽酸和水,主要反應式為:2HClO+光照——2HCl+O2。氯負離子易吸附在縫合線(xiàn)中,在一定的弱酸性或弱堿性環(huán)境下,環(huán)氧乙烷開(kāi)環(huán)與其生成2-氯乙醇。

  有文獻[8]報道,用丙酮超聲提取人工晶狀體樣品殘留的2-氯乙醇,利用氣相色譜-質(zhì)譜法測定,但并未檢出。YY0290.8-2008《眼科光學(xué) 人工晶狀體 第8部分:基本要求》中,規定人工晶狀體上2-氯乙醇殘留量每只每天不應超過(guò)2.0μg,每個(gè)晶狀體總量不應超過(guò)5.0μg。GB/T16886.7-2015標準中提到2-氯乙醇殘留引起的眼毒性是同等水平環(huán)氧乙烷的4倍。

綜上所述,在評價(jià)醫療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后的殘留物時(shí),對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇應重點(diǎn)關(guān)注,但也應根據實(shí)際綜合分析其殘留情況。

  在醫療器械滅菌過(guò)程中,部分一次性使用醫療器械或包裝材料的原材料包括聚氯乙烯(PVC),PVC樹(shù)脂在加工中因樹(shù)脂分解也會(huì )產(chǎn)生極少量的氯乙烯單體。GB10010-2009 醫用軟聚氯乙烯管材中規定了氯乙烯單體含量不能超過(guò)1μg.g-1。氯乙烯在催化劑(過(guò)氧化物等)或光、熱作用下容易發(fā)生聚合,生成聚氯乙烯,統稱(chēng)為氯乙烯樹(shù)脂。聚氯乙烯受熱超過(guò)100°C或經(jīng)過(guò)紫外線(xiàn)輻射照射會(huì )存在氯化氫氣體逃逸的可能性。那么包裝內氯化氫氣體與環(huán)氧乙烷結合會(huì )生成一定量的2-氯乙醇。

  乙二醇,性質(zhì)穩定,不易揮發(fā)。環(huán)氧乙烷中的氧原子帶兩個(gè)孤對電子,具有較強的親水性,在與氯負離子共存的情況下,更容易生成乙二醇。例如:C2H4O+NaCl+H2O——CH2Cl-CH2OH+NaOH。此過(guò)程反應端為弱堿性,生成端為強堿性,這種反應發(fā)生率較低。發(fā)生率更高的是環(huán)氧乙烷遇水生成乙二醇:C2H4O+H2O——CH2OH-CH2OH,且環(huán)氧乙烷水合作用會(huì )抑制其與游離氯負離子的結合。

  醫療器械生產(chǎn)、滅菌、存儲、運輸、使用等環(huán)節中,若引入氯負離子,存在環(huán)氧乙烷與其發(fā)生反應生成2-氯乙醇的可能性。由于生產(chǎn)環(huán)節中氯醇法已經(jīng)被淘汰,那么其中間產(chǎn)物2-氯乙醇不會(huì )在直接氧化法中出現。醫療器械的生產(chǎn)環(huán)節,某些原材料對環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇具有極強的吸附特性,那么滅菌后進(jìn)行解析時(shí)必須考慮其殘留量的控制。此外,醫療器械生產(chǎn)過(guò)程中,原料、添加劑、反應抑制劑等含有以氯化物形式存在的無(wú)機鹽,在滅菌時(shí),須考慮環(huán)氧乙烷在酸性或堿性條件下開(kāi)環(huán),發(fā)生SN2反應,與游離的氯負離子結合生成2-氯乙醇的可能性。

  目前,常用檢測環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇的方法為氣相法。環(huán)氧乙烷還可以用品紅亞硫酸試液對比色法進(jìn)行檢測,但其缺點(diǎn)是檢測結果的真實(shí)性受實(shí)驗條件影響的因素較多,如保證實(shí)驗環(huán)境溫度37°C的恒定從而控制乙二醇的反應,顯色處理后的待測液放置時(shí)間等。因此,在有資質(zhì)的實(shí)驗室,經(jīng)過(guò)確認的方法學(xué)驗證(包括準確度、精密度、線(xiàn)性、靈敏性等)對于殘留量的定量檢測有參考意義。

三、對審評工作的思考

  環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇是醫療器械進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌后常見(jiàn)的殘留物。開(kāi)展殘留物評價(jià),應考慮環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、存儲、醫療器械的生產(chǎn)、滅菌等環(huán)節相關(guān)物質(zhì)的引入。

  實(shí)際醫療器械審評工作中還應關(guān)注兩個(gè)問(wèn)題:1、是否需要進(jìn)行2-氯乙醇的殘留量的檢測。在環(huán)氧乙烷生產(chǎn)環(huán)節,若采用傳統氯醇法,盡管在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì )采取提純、過(guò)濾等方法,環(huán)氧乙烷氣體在一定程度上還是會(huì )含有中間產(chǎn)物2-氯乙醇,應對其殘留量進(jìn)行評價(jià)。若采用氧化法,沒(méi)有2-氯乙醇的引入,但應考慮環(huán)氧乙烷反應過(guò)程中相關(guān)抑制劑、催化劑等的殘留量。醫療器械在生產(chǎn)過(guò)程中大量使用工業(yè)用水,成品中也會(huì )吸附一定量的次氯酸、氯負離子,這些是殘留物中可能存在2-氯乙醇的原因。還存在醫療器械的原材料及包裝中是含有氯元素的無(wú)機鹽或結構穩定、不易斷鍵的高分子材料等情況,因此要綜合分析2-氯乙醇殘留量的風(fēng)險是否一定需要檢測來(lái)進(jìn)行評價(jià),若有充分的證據表明不會(huì )引入2-氯乙醇或低于檢測方法的檢測限,可以不考慮用檢測來(lái)控制其風(fēng)險。2、對于乙二醇的殘留量的分析評估。與環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇相比,乙二醇殘留物接觸毒性較低,但由于環(huán)氧乙烷生產(chǎn)、使用過(guò)程中還會(huì )接觸二氧化碳和水,而環(huán)氧乙烷與水又容易生產(chǎn)乙二醇,滅菌后乙二醇的含量與環(huán)氧乙烷的純度相關(guān),也與包裝、微生物中的水分及滅菌的溫濕度環(huán)境相關(guān),因此應根據實(shí)際情況考慮對乙二醇進(jìn)行評價(jià)。

  標準是醫療器械技術(shù)審評的工具之一,醫療器械技術(shù)審評工作要關(guān)注產(chǎn)品的設計研發(fā)、生產(chǎn)、存儲、使用等各環(huán)節安全有效的基本要求,綜合分析影響安全有效的因素,要做到理論聯(lián)系實(shí)際,基于科學(xué)、基于事實(shí),而不是直接引用標準,脫離產(chǎn)品設計、研發(fā)、生產(chǎn)、使用的實(shí)際情況。審評工作應當更加關(guān)注醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系對于相關(guān)環(huán)節的控制,同時(shí)現場(chǎng)審評也應當以“問(wèn)題”為導向,充分發(fā)揮“眼睛”的作用從而達到提高審評質(zhì)量,科學(xué)審評的目的。

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